Tendo concluído o curso de Medicina aos 34 anos, Locke tornar-se médico de Anthony Ashley Cooper, Lord Shafstesbury (1621-1683), que foi o grande articulador das hostes liberais, no atribulado período em que viveu. Logo tornar-se-ia seu assessor e íntimo colaborador. Nessa condição, participou, em 1669, da elaboração de uma Constituição para a Carolina, colônia inglesa na América do Norte que recebera grande contingente de puritanos emigrados nas fases de perseguição religiosa e guerra civil.

Shafstesbury foi Lord Chanceler nos começos da década de setenta, sob Carlos II. Destituído em 1675, esteve preso e exilado, voltando a fazer parte do governo em 1678. Mas logo depois, em 1681, seria compelido a exilar-se na Holanda. Em seguida Locke o acompanharia. Com a morte de Shafstesbury, em 1683, assume a coordenação do que viria a ser a Revolução Gloriosa de 1688.  Para semelhante desfecho muito contribuiu a sistematização que realizou das idéias liberais no Segundo Tratado sobre o Governo Civil. O primeiro ocupa-se da crítica à doutrina de Filmer, relativa à origem divina do poder do monarca. Locke entendia que o papel desse texto esgotara-se com a Revolução e nunca assumiu sua paternidade. Voltaria à Inglaterra no mesmo navio que trouxe da Holanda, para assumir o poder, a Guilherme de Orange evento que consuma a Revolução. Mas não quis exercer nenhuma função proeminente no governo.

Locke dedica os últimos quinze anos de sua vida (faleceu em 1704) a dar forma definitiva às suas idéias acerca da filosofia, da tolerância religiosa, da educação, da teologia, etc. Encontra-se neste caso o Ensaio sobre o entendimento humano, publicado em 1690 mas que se admite haja elaborado ainda na década de sessenta.  Têm grande importância, também, as Cartas sobre a tolerância e os estudos sobre educação (Alguns pensamentos referentes à educação, 1693).

A obra completa mais abrangente apareceu em 1823 (em 10 volumes), tendo sido sucessivamente reeditada. Posteriormente, contudo, foi localizada a sua correspondência, que se publicou, em 4 volumes, entre 1976 e 1977. (Ver também Ensaio sobre o entendimento humano e Segundo tratado do governo civil).